In Okami HD speel je met de wolf Amaterasu, die de godin van de zon is. Als wolf moet je de wereld weer kleur geven en van alles laten bloeien. De gameplay lijkt een beetje op The Legend of Zelda-games door een mix van vechten, platformen en vooral puzzelen. De wereld kleur geven kan met de PlayStation Move, maar kan ook gewoon met de normale controller.