Spiderman is terug en hij vliegt nog steeds in zijn strakke outfit aan spinnenwebben tussen de wolkenkrabbers. Zijn doel is deze keer wel anders: hij moet de gekke wetenschapper/supercrimineel Dr Otto Octovius, afgekort Doc Ock, tegenhouden. Deze eens goede geleerde kreeg een klein ongelukje, waardoor er nu mechanische tentakels vast aan zijn lichaam zitten, die hij met zijn wil kan besturen. En zijn wil wil één ding: Spiderman vernietigen! Want Doc Ock houdt Spiderman verantwoordelijk voor het ongeluk dat zijn lichaam en leven veranderde!