Destroy All Humans! 2 brengt wederom veel Sci-Fi actie naar je console. Deze keer kom je weer als alien Crypto eens lekker de mensheid om zeep helpen. Met een grote, open spelwereld, veel lompe actie en de mogelijkheid om je tegenstanders met mentale krachten te controleren, lijkt de game een zeer bijzondere combinatie te worden. Dit alles speelt zich af in de bekende jaren '60, waarin vrije liefde en Koude Oorlog de dienst uitmaakten. Je zult het gaan opnemen tegen geheim agenten, grote wezens, Sovjet soldaten en alien-strijders. Ook zal je in dit tweede deel meer steden onveilig gaan maken, waaronder San Francisco, Londen, Tokyo en het Russische Tunguska.