Dead Rising 3 brengt zombies naar het fictieve stadje Los Perdidos, Californië. Na het uitbreken van het zombievirus is heel de stad vergrendeld en niemand kan er meer in of uit. Jij speelt Rick, een overlevende van de zombie apocalypse. Hij is een automonteur en verloor beide ouders. Eén van de hoofddoelen in de game is het repareren van een vliegtuig, waarmee jij en een groep andere overlevende kunnen ontsnappen. Dit moet bereikt worden, voordat een grote bom ontploft in Los Perdidos, die heel het stadje zal verwoesten.
Een interessante onthulling is een extra verhaal, dat tijdens de hoofdverhaallijn loopt. Dit gaat over Red, die een groep illegale immigranten leidt, die niet geregistreerd zijn door de overheid. Deze zijn ook geïnfecteerd met het zombievirus. Sommige overlevenden zijn erg behulpzaam, terwijl anderen krankzinnig worden. De eerste details omtrent het aankomende Dead Rising 3 mogen dus hoogstens interessant zijn.