In The Simpsons Game gaan Homer, Marge, Bart en Lisa met geheel nieuwe krachten het avontuur aan om de wereld te redden van een opkomende chaos. Om de Simpsons te helpen ga je als gamer op reis door heel Springfield (en zelfs nog verder), waarbij je diverse bad guys moet verslaan.
The Simpsons Game zal een parodie worden op meerdere populaire games. Je zult absurde levels tegen komen zoals "Around the World in 80 Bites", waarin Homer door de Duff Brewery moet rennen en alles op zijn weg zal opeten, van taco's tot Chinese maaltijden. Verder zullen ook diverse bekende characters in de game voorkomen, zoals Barney Gumble en de Bumblebee Man.
