Het verhaal van Resident Evil: The Darkside Chronicles is gebaseerd op Resident Evil 2 en bevat de populaire personages Leon S. Kennedy en Claire Redfield. De on-rails gameplay en actieve camera zorgen voor een spannende "Chronicles" survival-ervaring. Net als vorige deel is het een first-person game met extreme shooting gameplay en interactie met de omgeving. Daarnaast wordt het verhaal van Umbrella Chronicles verder uitgebreid en aangevuld.
De game is in co-op te spelen met een vriend, of laat de AI je medespeler besturen. Het nieuwe Evade-systeem zorgt er voor dat je nog intensiever kunt vechten met behulp van de Wii Remote.
