In Postal III neem je de rol aan van ‘Postal Dude’, een naamloos mysterieus karakter dat zich een weg waant in de fictieve stad Catharsis. In deze stad ontmoet je de meest vreemde types, zoals leden van de Taliban of andere terroristen. Zij geven jou opdrachten in de free-roaming omgeving. De wapens bestaan vooral uitvoorwerpen uit de omgeving, zoals zagen, klauwhamers, plastic zakken en ander materiaal dat los op straat zwerft.
Postal III heeft een donkere sadistische vorm van humor, wat zich vaak uit in zinloos geweld. In Postal III heb je de keuze om drie paden te volgen: goed, slecht en waanzinnig slecht. Deze laatste optie heeft al voor diverse maatschappelijke discussies gezorgd. Toch benadrukken de makers dat het geweld in de game een keuze is van de gamer zelf.
