Na avonturen te hebben beleefd op het tennisveld, de golfbaan, het voetbalveld, de kartbaan, als loodgieter en als dokter mag Mario zich ook profesioneel honkballer gaan noemen. In Mario Super Sluggers mag Nintendo's mascotte namelijk de honkbalknuppel in de hand nemen. Samen met zijn grote vrienden Peach, Luigi, Wario, Bowser, Shy Guy, Baby Mario, Koopa Troopa, Donkey Kong en nog veel meer beroemde personages gaat hij in 2008 het veld op. Het spel is gericht op toegankelijkheid, zodat iedereen de virtuele knuppel op kan pakken en een Home Run kan slaan.