Bioshock 2 speelt zich ongeveer tien jaar na het origineel af. Rapture is inmiddels verder in verval geraakt. De ooit zo typerende art-deco stijl ligt verborgen onder verwildering en puin. De Little Sisters zijn na het origineel weer vrijgekomen, maar één klein meisje had dusdanige heimwee dat ze besloot om weer terug te keren naar Rapture. Van daaruit gaat ze diverse kusten af om nieuwe kleine meisjes te ontvoeren die haar mogen helpen met het verzamelen van Adam.Als speler ben je deze keer een heuse Big Daddy. En niet zomaar een, want je bent de allereerste. Het prototype Big Daddy dat nog een eigen wil had en sterker en sneller is dan de andere Big Daddy's. Verwacht verder weer het typische Bioshock-gevoel, diverse plasmids, splicers, nieuwe krachten en een nieuwe tegenstander: de Big Sister.
